🧬 RETATRUTIDE
GIP • GLP-1 • GLUCAGON
Comprendre la molécule, son développement clinique et les données disponibles
La retatrutide, également connue sous le nom de LY3437943, est une molécule expérimentale développée par Eli Lilly. Elle agit simultanément sur trois récepteurs hormonaux : GIP, GLP-1 et glucagon.
Son développement clinique vise notamment l’obésité, le diabète de type 2 et plusieurs complications associées à l’excès de poids.
🔬 Pourquoi la retatrutide est-elle particulière ?
Contrairement aux agonistes ciblant uniquement le récepteur GLP-1, la retatrutide est conçue pour activer trois voies biologiques :
GIP
→ impliqué notamment dans la régulation métabolique et la réponse à l’alimentation.
GLP-1
→ intervient notamment dans la régulation de la glycémie et de l’appétit.
Glucagon
→ participe notamment à la régulation énergétique et peut favoriser la dépense énergétique.
L’objectif de cette combinaison est d’obtenir une action complémentaire sur l’équilibre énergétique et métabolique. Les données précliniques et les premières données cliniques ont soutenu la poursuite du développement.
📚 LE DÉVELOPPEMENT CLINIQUE
La recherche sur la retatrutide ne se résume pas à une seule étude.
Elle s’est construite progressivement :
Phase 1 → Phase 1b → Phase 2 → Phase 3
Chaque étape répond à des questions différentes.
01 — PHASE 1
Première évaluation chez l’humain
Les premières études de phase 1 ont principalement cherché à comprendre :
- la tolérance ;
- la sécurité ;
- la pharmacocinétique ;
- la relation entre la dose et l’exposition à la molécule ;
- les premiers signaux concernant le poids et certains paramètres métaboliques.
Dans une étude de première administration chez l’humain, une dose unique de retatrutide a montré un profil pharmacocinétique compatible avec une administration hebdomadaire. Une réduction du poids persistait jusqu’au 43e jour après une dose unique.
Phase 1b — diabète de type 2
Une autre étude de 12 semaines chez des personnes atteintes de diabète de type 2 a permis d’observer des changements dose-dépendants du poids et de l’HbA1c. Les données publiées rapportaient notamment des réductions d’HbA1c et du poids avec les différentes doses étudiées.
Ce que cette étape a permis de montrer :
La molécule pouvait être étudiée sur une administration hebdomadaire et présentait des premiers signaux d’activité sur le poids et le contrôle glycémique.
02 — PHASE 2
Une étape majeure du développement
L’étude de phase 2 publiée dans le New England Journal of Medicine a inclus 338 adultes présentant une obésité ou un surpoids associé à une comorbidité.
La durée de traitement était de 48 semaines.
À 48 semaines, la variation moyenne du poids était notamment de :
- −8,7 % avec 1 mg ;
- −17,1 % avec 4 mg ;
- −22,8 % avec 8 mg ;
- −24,2 % avec 12 mg ;
contre −2,1 % avec le placebo.
Mais cette étude est particulièrement intéressante pour notre encyclopédie parce qu’elle ne s’est pas limitée au poids.
🧬 Paramètres métaboliques étudiés
Les chercheurs ont également observé des améliorations concernant :
- la glycémie à jeun ;
- l’HbA1c ;
- l’insuline ;
- certains paramètres lipidiques ;
- la pression artérielle ;
- le tour de taille.
Chez les participants présentant un prédiabète au début de l’étude, 72 % étaient revenus à une glycémie située dans la plage de normoglycémie à 48 semaines, contre 22 % sous placebo.
⚠️ Important : ces paramètres étaient pour plusieurs des critères exploratoires ou secondaires. Il ne faut donc pas présenter ces observations comme une preuve que la retatrutide « réinitialise » le métabolisme.
03 — PHASE 3 : PROGRAMME TRIUMPH
La phase 3 représente le changement d’échelle.
Lilly a développé le programme TRIUMPH pour étudier la retatrutide dans différentes populations et complications associées à l’obésité.
Le programme initial comprenait notamment :
TRIUMPH-1
Obésité / surpoids avec comorbidité.
TRIUMPH-2
Obésité ou surpoids associé au diabète de type 2.
TRIUMPH-3
Obésité sévère avec maladie cardiovasculaire établie.
TRIUMPH-4
Obésité ou surpoids avec arthrose du genou.
D’autres études du programme évaluent notamment l’apnée obstructive du sommeil et d’autres complications.
04 — TRIUMPH-1
Obésité / surpoids
Dans TRIUMPH-1, les participants ont été suivis pendant 80 semaines.
À la dose de 12 mg, Lilly a rapporté une perte de poids moyenne de 28,3 % à 80 semaines.
Mais les résultats ne concernent pas uniquement le poids.
Lilly a également rapporté des améliorations de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire :
- triglycérides : jusqu’à −41,0 % ;
- cholestérol non-HDL : jusqu’à −24,2 % ;
- pression artérielle systolique : jusqu’à −12,3 mmHg ;
- tour de taille : jusqu’à −24,1 cm.
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Les résultats de TRIUMPH-1 ont également montré des améliorations dans les sous-études consacrées à l’arthrose du genou et à l’apnée obstructive du sommeil.
05 — TRIUMPH-2
Obésité + diabète de type 2
Résultats annoncés par Lilly en juillet 2026.
À 80 semaines :
| Dose | Variation moyenne du poids | Variation moyenne HbA1c |
|---|---|---|
| 4 mg | −12,7 % | −1,4 % |
| 9 mg | −19,1 % | −1,6 % |
| 12 mg | −20,8 % | −1,5 % |
| Placebo | −4,0 % | −0,2 % |
Ces résultats montrent que l’étude s’intéressait simultanément au poids et au contrôle glycémique chez des personnes ayant un diabète de type 2.
06 — TRIUMPH-3
Obésité sévère + maladie cardiovasculaire
TRIUMPH-3 a étudié des adultes présentant une obésité sévère et une maladie cardiovasculaire établie, avec ou sans diabète de type 2.
À 80 semaines, la perte de poids moyenne atteignait jusqu’à 22,6 % avec la dose de 12 mg.
L’étude comportait également un critère cardiovasculaire majeur.
Attention : les résultats cardiovasculaires disponibles actuellement ne permettent pas de conclure à une réduction statistiquement démontrée des événements cardiovasculaires. Lilly rapporte un hazard ratio de 0,82 (IC 95 % 0,55–1,22) pour son critère MACE-5 et de 1,12 (IC 95 % 0,64–1,96) pour le MACE-3 ; les intervalles de confiance englobent 1.
C’est exactement le genre de nuance que nous voulons conserver dans l’Encyclopédie.
07 — TRIUMPH-4
Obésité + arthrose du genou
À 68 semaines, avec 12 mg :
Poids : −28,7 % en moyenne
Douleur WOMAC : −75,8 % en analyse rapportée par Lilly
Une amélioration importante de la fonction physique a également été observée.
L’étude a également rapporté des améliorations de certains marqueurs de risque cardiovasculaire, notamment les triglycérides, le cholestérol non-HDL, la hsCRP et la pression artérielle systolique.
08 — TRANSCEND-T2D-1
Cette étude est importante car elle se concentre spécifiquement sur le diabète de type 2.
À 40 semaines, Lilly a rapporté :
HbA1c : jusqu’à −2,0 points
Poids : jusqu’à −16,8 %
Avec la dose de 12 mg, jusqu’à 46 % des participants ont atteint une HbA1c inférieure à 5,7 %.
Des améliorations ont également été rapportées pour les triglycérides, le cholestérol non-HDL et la pression artérielle systolique.
🧬 ALORS, QU’EST-CE QUI CHANGE AU-DELÀ DU POIDS ?
C’est probablement la partie la plus intéressante de cette fiche.
Les différentes études ont évalué, selon les populations et les protocoles :
⚖️ Poids et tour de taille
🩸 Glycémie et HbA1c
🫀 Pression artérielle
🧪 Triglycérides et cholestérol non-HDL
🦴 Douleurs et fonction dans l’arthrose du genou
😴 Sévérité de l’apnée obstructive du sommeil
❤️ Facteurs de risque cardiovasculaire
🧬 Paramètres métaboliques associés au diabète et à l’obésité
Cela ne signifie pas que tous ces effets sont indépendants de la perte de poids, ni qu’ils sont démontrés dans toutes les populations. Ils correspondent aux paramètres effectivement étudiés dans les différents essais.
⚠️ CE QUE LES ÉTUDES NE PERMETTENT PAS ENCORE D’AFFIRMER
La retatrutide est prometteuse, mais il faut distinguer :
Ce qui a été observé dans les essais
de
ce qui est encore une hypothèse ou une extrapolation.
On ne peut pas actuellement présenter la retatrutide comme :
❌ une « réinitialisation » du corps ;
❌ un traitement permettant à chacun d’obtenir les mêmes résultats ;
❌ une molécule sans risques ;
❌ un médicament déjà approuvé.
La retatrutide reste investigationnelle. Lilly indique actuellement viser une soumission réglementaire américaine au premier trimestre 2027.
🔎 À RETENIR
La retatrutide ne fait pas l’objet d’un seul essai.
Son développement s’est construit progressivement, de la première administration chez l’humain aux études de phase 2, puis aux grands programmes de phase 3.
Les données disponibles montrent des effets importants sur le poids, mais les chercheurs ont également étudié de nombreux paramètres métaboliques et complications associées à l’obésité.
Comprendre ces données demande donc de regarder au-delà de la balance.
📚 Sources principales
- New England Journal of Medicine — Phase 2 retatrutide.
- Cell Metabolism — développement de LY3437943 et données de phase 1.
- The Lancet — phase 1b chez les personnes atteintes de diabète de type 2.
- Eli Lilly — résultats TRIUMPH-1 / TRANSCEND-T2D-1.
- Eli Lilly — résultats TRIUMPH-2 / TRIUMPH-3.
- Eli Lilly — résultats TRIUMPH-4.
- ClinicalTrials.gov — registres des essais cliniques.